Проучване хвърля нова светлина върху обещаващ антидепресант

Резюме: Антидепресантният ефект на кетамина е резултат от усилването на Kcnq2 калиеви канали в определен подтип глутамат-чувствителни неврони.

Източник: Научен институт Вайцман

Кетаминът, добре познат анестетик, използван в по-малки дози като лекарство за парти, беше приветстван като „нова надежда за депресия“ в статия на корицата на списание Time през 2017 г. Две години по-късно, пристигането на първия антидепресант на базата на кетамин – Спрей за нос esketamine, произведен от Johnson & Johnson — беше приветстван като най-вълнуващото развитие в лечението на разстройства на настроението от десетилетия.

И все пак Американската администрация по храните и лекарствата все още ограничава употребата на спрея.

Предписва се главно на пациенти с депресия, на които други терапии не са помогнали – отчасти защото механизмът на действие на новото лекарство е недостатъчно разбран, което води до опасения относно неговата безопасност.

Днес проучване, публикувано в неврон разкрива нови подробности за това как действа кетаминът, проправяйки пътя към разработването на безопасни, ефективни лечения за депресия.

Изследването е проведено в Научния институт Weizmann в Реховот, Израел, и в Института по психиатрия Макс Планк в Мюнхен, Германия, в сътрудничество с Helmholtz Zentrum, Мюнхен.

Въпреки че депресията нараства в развитите страни, като поема тежки загуби по отношение на човешките страдания и икономически загуби, не е имало големи пробиви в лечението на депресията след одобрението през 1987 г. на най-известния антидепресант на всички времена, Prozac.

Междувременно съществуващите лекарства не носят облекчение на около една трета от пациентите с депресия. Дори когато лекарствата действат, отнемат от четири до осем седмици, за да влязат в сила, забавяне, което може да се окаже фатално в случаи на самоубийство.

Точно това е причината за голяма част от вълнението от терапиите, базирани на кетамин: те карат хората да се чувстват по-добре за часове. Антидепресантното им действие продължава дни след като самото лекарство се изчисти от тялото.

Очевидно реакцията на тялото към кетамин, а не самия кетамин, произвежда желания ефект, но естеството на този отговор досега не беше ясно.

Когато учените се опитаха да изяснят механизма на действие на кетамина в предишни проучвания, те изследваха влиянието му върху генната експресия в мозъчните тъкани, но не и в отделните мозъчни клетки. Този подход може да пропусне съществени разлики между различните типове клетки.

Последният технологичен напредък обаче направи възможно оценката на генната експресия на безпрецедентно ниво на разделителна способност: това на единичната клетка. Тези технологии бяха използвани в новото изследване, проведено под ръководството на проф. Алон Чен, бивш управляващ директор на Института по психиатрия Макс Планк и настоящ президент на Научния институт Weizmann.

В това проучване изследователи, водени от д-р. Хуан Пабло Лопес картографира генната експресия в хиляди отделни неврони в мозъците на мишки, на които е дадена доза кетамин. Тези неврони принадлежат към мрежи, които предават своите сигнали с помощта на невротрансмитера глутамат.

От 90-те години на миналия век е известно, че кетаминът произвежда ефектите си, като действа върху такива неврони – това за разлика от по-старите антидепресанти, които засягат главно неврони, повлияни от серотонин. Но тъй като ефектът на кетамина продължава дълго след като напусне тялото, действието му не може да се обясни само с блокиране на глутаматните рецептори върху повърхностите на невроните.

„Искахме да изясним молекулярната каскада, която се задейства от кетамин, което води до неговите устойчиви антидепресантни ефекти“, казва Лопес.

За тази цел учените се фокусираха върху вентралния хипокампус, мозъчна област, която в предишни проучвания е била свързана с антидепресивните ефекти на кетамина.

След картографиране на генната експресия в клетките от тази област на мозъка на мишката, изследователите идентифицираха субпопулация от неврони с характерен генетичен подпис. Кетаминът е увеличил експресията на тези неврони на ген, наречен Kcnq2, който кодира калиев канал – тоест тунел, който се отваря в клетъчната мембрана, позволявайки преминаването на калиеви йони.

Калиевите канали играят централна роля в живота на невроните, поддържайки тяхната стабилност и предотвратявайки тяхното прекомерно изстрелване.

В серия от сложни експерименти на молекулярно и клетъчно ниво, включващи електрофизиологични, фармакологични, поведенчески и функционални изследвания, учените потвърдиха основното си откритие: кетаминът проявява дълготрайния си антидепресивен ефект чрез засилване на Kcnq2 калиеви канали в определен подтип глутамат- чувствителни неврони.

„В миналото други изследователи са използвали цели тъканни проби, които са съставени от различни типове клетки, така че ефектите на кетамина върху специфични типове клетки бяха осреднени“, обяснява Лопес.

След това изследователите тестваха ефектите на кетамина в комбинация с лекарство за епилепсия, ретигабин, за което е известно, че активира калиеви канали в мозъка. Когато лекарствата се дават заедно, антидепресантните ефекти на кетамина са значително засилени.

Как действа кетаминът: Схематично представяне на новооткритите и по-рано известни механизми на действие на кетамин. Молекулите на кетамина директно инхибират рецептор за невротрансмитера глутамат (горе вляво), генерирайки каскада от биохимични реакции, които увеличават експресията на калиеви канали (KCNQ) в неврони, принадлежащи към глутаматната мрежа във вентралния хипокампус (вдясно). Кредит: Научен институт Weizmann

„Единична доза ретигабин беше достатъчна, за да засили и удължи антидепресантното действие на кетамин при мишки“, казва Лопес.

“Не само това, кетаминът произвежда същите ползи, когато се дава в по-малки дози от обичайните, което може да помогне за намаляване на нежеланите му странични ефекти.” Тъй като и двете лекарства вече имат одобрение от FDA, пътят е отворен за тестване на тяхното комбинирано действие при хора.

Според Световната здравна организация депресията засяга близо 300 милиона души по света; повече от 700 000 души се самоубиват всяка година. И все пак, въпреки десетилетия на изследвания, остава много да се научи за невронните механизми, лежащи в основата на депресията, и начините за манипулиране на тези механизми с лекарства.

Разкривайки нов механизъм на действие на кетамина, изследването може да направи възможно разширяването на употребата на лекарства на базата на кетамин. Това от своя страна може да помогне на тези лекарства напълно да изпълнят обещанието си да осигурят нова надежда за депресия.

Вижте също

Това показва вече тийнейджърско момиче

„Задълбочените познания за това как действат антидепресантите могат да доведат до по-добро разбиране на депресията и да помогнат за подобряване на съществуващите лечения“, обобщава Чен.

За тази новина за психофармакологични изследвания

автор: Прес офис
Източник: Научен институт Вайцман
контакт: Пресслужба – Научен институт Вайцман
Образ: Изображението е кредитирано на Научния институт Weizmann

Оригинално изследване: Свободен достъп.
Кетаминът упражнява своите устойчиви антидепресантни ефекти чрез специфично за клетъчен тип регулация на Kcnq2“От Хуан Пабло Лопес и др. неврон


абстрактно

Кетаминът упражнява своите устойчиви антидепресантни ефекти чрез специфично за клетъчен тип регулация на Kcnq2

Акценти

  • scRNA-seq разкрива специфични за клетъчен тип молекулярни сигнатури на лечението с кетамин
  • В Kcnq2 генът е идентифициран като важен модулатор на действието на кетамина
  • Допълнителното лечение с ретигабин засилва антидепресантните ефекти на кетамина
  • Нов механизъм, лежащ в основата на продължителните антидепресивни ефекти на кетамина

Резюме

Единична субанестетична доза кетамин предизвиква бърз и продължителен антидепресивен отговор, но молекулярните механизми, отговорни за това, остават неясни.

Тук ние идентифицирахме специфични за клетъчния тип транскрипционни подписи, свързани с продължителен кетаминов отговор при мишки.

Най-интересното е, че идентифицирахме Kcnq2 ген като важен надолу по веригата регулатор на действието на кетамина в глутаматергичните неврони на вентралния хипокампус.

Ние потвърдихме тези открития чрез серия от допълващи се молекулярни, електрофизиологични, клетъчни, фармакологични, поведенчески и функционални експерименти.

Ние демонстрирахме, че допълнителното лечение с ретигабин, KCNQ активатор, увеличава антидепресантните ефекти на кетамина при мишки. Интригуващо е, че тези ефекти са специфични за кетамин, тъй като не модулират отговора към класическите антидепресанти, като есциталопрам.

Тези открития значително подобряват нашето разбиране за механизмите, лежащи в основата на продължителните антидепресивни ефекти на кетамина, с важни клинични последици.